HPV Virüsü Hakkında Bilgi

HPV Virüsü Hakkında Bilgi

Virüs Nedir?

Virüsler normal mikroskopla görülemiyecek kadar küçük organizmalardır ve başka bir canlıyı kullanmadan çoğalamazlar.

Yaşam döngülerini devam ettirebilmek için  canlı bir hücreye girmelidirler. Bu canlı hücre onlar için ‘konak’ tır.

Virüsler kendilerini çoğaltmak için konak hücrelerin kontrollerini ele geçirir ve üremeleri için gerekli ortamı konak hücrede yaratırlar. Virüsler vücuda mukoza  veya cilt çatlaklarından girebilirler.

Mukoza dediğimiz dokular  genelde vucudun dışarı açılan alanlarında ki nemli, cilde göre daha hassas alanlardır.

Bunlar; burun içi, ağız içi, göz ve göz kapağı yüzeyi ve genital organlar. Bu alanlardan içeri girdiklerinde kendilerine özel konak hücrelerini bularak bu hücreleri enfekte ederler. Örneğin, nezle ve grip virüsleri solunum yoluna özgü olan hücrelerin içine girerler. (Örn; burun, sinüs, nefes borusu veya akciğerler)

Ya da daha bilindik bir örnek ile  HIV virüsü kendine özgü olarak çoğabileceği insan bağışıklık hücreleri olan lenfosit veya makrofajları enfekte ederler.

HPV virüsü ise mukozaları kaplayan yassı hücreleri , biz ukala doktorların skuamöz- hücre dedikleri hücreleri enfekte ederler.

Kaynak: American Cancer Society-5.2.2013

HPV'nin Elektron Mikroskobu Görüntüsü (https://tr.wikipedia.org/wiki/Dosya:Papilloma_Virus_ %28HPV%29_EM.jpg)

HPV’nin Elektron Mikroskobu Görüntüsü (https://tr.wikipedia.org/wiki/Dosya:Papilloma_Virus_
%28HPV%29_EM.jpg)

 

 

HPV (İnsan Papilloma Virüsü) ve Temel Tümör Biyolojisi

1. Human Papilloma Virüslerinin (HPV) Yapısı

İnsan papillomavirüsleri ikozahedral, zarfsız, çiftsarmal, sirküler 7.9 kb’lık DNA molekülü içeren virüslerdir.

Genom 8 açık zincir ( open reading frame, ORF )  ve kodlanmayan  alan olan transkripsiyon regulatör sekansları ve replikasyon başlangıcını ( origin of replication) içeren uzun kontrol bölümü ( long control region, LCR) içerir.

6 adet erken açık zinciri bölümü ( E1, E2, E4, E5, E6 ve E7) DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve hücresel transformasyonu regüle eder. Kısacası işi idare eden ve virüsün hastalık yapmasına neden olan bu “Erken” (“Early”, E) açık zincir bölümüdür.

Prof.Dr.Süleyman Engin Akhan Ders Slaydı

Prof.Dr.Süleyman Engin Akhan Ders Slaydı

Viral kapsid proteinleri (majör kapsid proteini L1 ve minör kapsid proteini L2) geç açık zincir bölümü ile kodlanır, 72 kapsomerden oluşan ikozahedral kapsid oluşturur. Daha türkçe ifade etmek gerekirse virüsün dış katmanını oluştururlar.

2. HPV Nasıl İnfeksiyona Neden Olur?

HPV infeksiyonu epitel hücrelerinin (skuamöz hücrelerin) içinde çoğalırlar. Mukoza ve cilt dokumuzun üst kısmını kaplayan epitel doku, bir kaç kat hücreden ve altta bazal tabaka ile sınırlandırılmıştır.

Prof.Dr.Süleyman Engin Akhan Ders Slaydı

Prof.Dr.Süleyman Engin Akhan Ders Slaydı

Virüs sağlam olan canlı hücrelere aslında bağlanamaz. HPV nin hücreye bağlanması için epitel dokuda, bazal tabakayı yani epitel katmanının en alt tabakasını ortaya çıkaran, mikro sıyrık veya travmaların olması gerekmektedir.

Bu sıyrıktan bazal tabakaya yani epitel dokusunun en alt tabakasına inen virüs, önce Erken Proteinleri sentezler ve bu sentez sırasında yavaş yavaş yukarıya, yüzeye doğru ilerler. “Geç” (Late) L1 ve L2 proteinleri ise üst epitel katmanlarında sentezlenmektedir.

İnfeksiyöz süreç yani bulaşma ve hastalığın ortaya çıkması HPV söz konusu olduğunda yavaş işler.

 

Temel Kural: HPV virüsü KANA GEÇMEZ, BULAŞMAZ, KANDA DOLAŞMAZ

Bulaş olduğunu iddia eden yayınlar olsa da, akademik bir tartışmadır. Kana geçmediği içindir ki,  vücudun bağışıklık sistemi HPV virüsünü hızla tanıyıp harekete geçemez ve yine bu nedenle infeksiyon bazı istisnalar hariç çok yavaş gelişir.

HPV’nin transkripsiyonunun yani kendini çoğaltmasının  başlaması yaklaşık 12-24 saati bulabilir. İşte bu dönemde daha önceden var olan antikorların virüsün durdurulmasında etkin olduğu düşünülmektedir. HPV aşılarının koruyucu etkisi bu mantığa dayanmaktadır.

HPV lezyonlarının oluşumunda asıl olarak infekte bazal keratinositlerin çoğalmasının etkin olduğu düşünülmektedir.

İnfeksiyon tipik olarak daha önce bahsedildiği gibi epitel bariyerde defekte yol açan durumlar (cinsel ilişki, küçük cilt sıyrıkları vs.. ) sırasında olur.

 

HPV’nin nasıl vücuda girdiğini ve infeksiyonun nasıl geliştiğini anlatan ANİMASYON İÇİN LÜTFEN TIKLAYIN

https://www.youtube.com/watch?v=IZHcor4OZ2k

HPV infeksiyonu hücreleri aslında parçalamaz ancak zamanla kavlayarak dökülen hücrelerin içinde ki virüsle ilgili parçacıkların yayılmasıyla enfeksiyon ilerler ve bulaşıcılık kazanır.

Ayrıca HPV virüsü konak hücre olmadan ve düşük ısılarda da dış ortamda hayatta kalabilir bu yüzdendir ki ayağında siğil olan birinin çıplak ayakla yürüdüğü yerden de virüs yayılabilir.

Ama bu örnek GENİTAL BÖLGE HPV’LERİ İÇİN GEÇERLİ DEĞİLDİR.

Temel Kural: GENİTAL BÖLGE HPV’LERİ SADECE BU BÖLGEYE VE BENZER MUKOZANIN BULUNDUĞU ALANLARA (ÖR: AĞIZ MUKOZASI) TROFİZM YANİ İLGİ GÖSTERİRLER.

Örnekle anlatmak gerekirse; penis veya dış dudak/vaginada siğili olan birinin siğillerine çıplak elle dokunup mukozal olmayan bir yere dokunduğunuzda bulaş olmaması gerekir.

Bunun istisnası, oral veya anal temasdır. Zira oral veya anal temal sırasında mukozalar birbirine dokunur. Bu sırada mukozada yırtık varsa virüs buradan bulaşır.

ANCAK özellikle ağız içi mukozada ortaya çıkan siğiller genital bölgedekilere benzemez!! Görmek, saptayıp bulmak nispeten zordur. Bunun nedeni ağız içindeki dokunun (epitelin) çok hızlı dökülmesi ve yenilenmesidir.

 

3. HPV ile ilgili Akademik Bilgi (Hani canınız çekerse 🙂)

HPV genetik materyali yaklaşık 8000 çiftten oluşan küçük bir DNA virüsüdür.

Ama bilmeniz, anlamanız gereken en önemli konu; HPV’nin nasıl kansere neden olabildiği konusudur.

E hadi o zaman, “temel tümör biyolojisi” ile başlayalım.

Vücudumuzdaki hücrelerin çoğalması, doğadaki tüm olaylar gibi denge içinde gerçekleşir.

Bu denge insanoğlunda iki gen merkezi tarafından yönetilir.

Hücrelerin çoğalması,  sentezlenmesi “ONKOGEN”adı verilen genler tarafından düzenlenen proteinler tarafından yönetilirken, bu çoğalma “TUMÖR SÜPRESSÖR GEN” adı verilen genler tarafından kontrol edilir.

Kanser dediğimiz süreç, normal hücrelerin çoğalmasını düzenleyen ve kontrol altında tutan bu iki gücün arasındaki dengenin bozulmasıdır.

Onkogenler aslında birbirini tamamlayan 3 tip proteinden oluşur: 1. Peptid büyüme faktörleri ve reseptörleri (hormonu algılayan ve hücre içinde işlemesini sağlayan alıngaçlar) 2. Sitoplazmik faktörler (hücrenin içi sitoplazma adı verilen sıvı ile doludur. Bu sıvı içinde hücrenin organelleri yüzer ve iletişimde bulunur) 3. Nükleer faktörler (Hücre Çekirdeğindeki faktörler)

Bu 3 faktör temelde birbirini tamamlayan süreçler zincirinin halkasıdırlar. En önemlisi Hücre Çekirdeğindeki onkogendir ve bunun adı E2F’dir. E2F’yi unurtmayın derim zira başınıza dert olan, rahim ağzı kanseri ve diğerlerinin oluşmasına sebep olan temel mekanizmalarda bu onkogenin bozulması yatar.

Tümör süpressör genler (TSG) ise iki temel başlık altında incelenir: 1.Ekstranükleer (Hücre Çekirdeği Dışındakiler) ve Nükleer (Hücre Çekirdeğinde Bulunanlar). Tahmin ettiniz sanırım, en önemlileri hücre çekirdeğinde bulunan tümör süpressör genlerdir (TSG). Bunların içinde 2’si acayip önemlidir: p53 ve Retinoblastoma Gen.

Retinoblastoma gen ilk bulunan TSG’dir. Retinoblastoma gen ile E2F arasındaki denge aslında hücre çoğalmasının kontrol altında tutulması, dolayısıyla tümör biyolojisi açısından acayip hayatidir.

Kanser hücreleri dediğiniz hücreler aslında iç veya dış faktörlerin etkisi ile değişime (mutasyona) uğrayan bizim kendi hücrelerimizdir. Baktığınızda bazı organlarımızda, örneğin mide barsak sisteminde 12-24 saat içinde  hücrelerin tamamı yenilenir.

O kadar çok hücrenin yenilenmesi sonuçta fabrikasyon hatalarına neden olur.

İşte üretim hatası bir hücre ortaya çıktığında, bunun “terörist” kategorisine geçmemesi ve olası hatalı hücrelerin çoğalmaması için üretimi durduran ve kalite kontrol mekanizmasını çalıştıran p53 adını verdiğimiz TSG devreye girer.

Mühim bir zattır kendileri. Google’a p 53 yazarsanız tam 1 milyar 430 milyon sonuç çıkar (şaşırmayın deneyin göreceksiniz)

p53 için hücrenin gardiyanı denir. Kanser hücrelerinin oluşmasının önündeki en önemli engeldir.

Kanser hücreleri bir kez oluştumu önce p53’ü değiştirir, bozarlar. Günümüzde örneğin yumurtalık kanserlerinin tedavisinde mutasyona uğrayan, değişen, bozulan p53’ü düzeltmek için geliştirilen aşılar üzerinde çalışılıyor.

Şimdi gelelim zurnanın zırt dediği yere:

HPV virüsü bir kez rahim ağzına veya genital bölgedeki cilde (penis veya iç dudaklar vs) yerleştiği, varolan çok küçük bir yırtıktan girdiğinde önce en alttaki bazal tabakaya girer ve burada bizim “erken” proteinler dediğimiz proteinleri sentezler.

Bazal tabakaya inip buradaki hücreler içinde “Erken Proteinlerini” (E1,E2,E4,E5,E6,E7) oluşturur. Sonrada kansere yol açacak süreç başlar.

Sırası ile gidersek kanserin gelişmesi için bu virüsün nasıl oyunlar oynadığını daha iyi anlayacaksınız:

  1. E5 proteini ile hücrenin dış çeperindeki EGF gibi sitoplazmik onkogenleri taklit ederek hücreye bağlanıp içine girer.
  2. Sonra E4 proteini ile sitoplazma içinde matriks denilen yapıyı parçalar ve hızla yayılmaya başlar.
  3. Eğer tip 16 veya tip 18 gibi kansere neden olan yüksek riskli bir HPV ise kendi DNA’sını sizin hücrenize entegre eder. Yani bağlar. Virüsün DNA’sı sizin rahim ağzı hücrenizin bir parçası olmuştur artık
  4. DNA’nıza bağlanıp E6 proteini ile p53’ü, E7 proteini ile E2F’yi (ki biliyorsunuz kendileri hücre çekirdeğindeki onkogenlerdendi) değiştirir, mutasyona uğratır. Artık hücre elindedir. Kanser süreci başlamıştır.

Virüsün yapısını daha yakından görmek istermisiniz ? Peki o zaman aşağıda ki linke tıklatın  🙂

Virüsün yapısı, Erken ve Geç Proteinlerin dizilimini anlatan ANİMASYONU GÖRMEK İÇİN LÜTFEN TIKLAYIN

Rahim ağzında epitel yüzeyinin 1/3’ünde bu etkilenmiş hücreler varsa CIN I diyoruz. 2/3’ünde CIN 2, tamamında bu infekte hücreler varsa CIN 3 adını alıyor rahim ağzındaki kanser öncülleri.

Bazal tabakayı geçerse hücreler işte o zaman biz size kötü haberi veriyoruz. Rahim ağzı kanserisiniz.

 

4. Peki temeli anladınız. Daha karmaşık akademik bilgi istiyorsunuz. Meraklısına aşağıda 🙂

HPV nin hayat döngüsü konağın keratinosit  hücrelerinin hayat döngüsüne sıkı sıkıya bağlıdır.

HPV virüsünün epitele geçisinde alfa integrin ve laminin reseptörlerinin rol aldığı düşünülmektedir.

Takiben bazal epitel hücrelerin içine girişi ise HPV tipine bağlı olarak, klatrin aracılı endositoz veya kaveolin aracılı endositoz ile olmaktadır.

Bu aşamadan sonra virüsün genetik materyali tam netleşmemiş mekanizmalarla hücrenin çekirdeğine geçer ve orda bu genetik materyalden 10 ile 200 kopya yapılır. Bu kopyalama işleminden sonra hücre yine bilinmeyen bir mekanizma ile olması gerekenden çok daha hızlı ve fazla bir şekilde çoğalmaya başlar ve bu hücre grubu ciltte çevresinden daha belirgin hale gelmeye başlar. Aha işte siğillerde böyle görünür olurlar.

HPV nin insana bağlı bir virüs olduğu bilinmektedir. Yapılan genetik çalışmalar HPV nin, insan evrimine uyum sağlamak için, 5 ana kolda değişime uğradığını göstermektedir. Araştırmacılar örneğin HPV tip 16 nın 2 ana varyantının olduğunu göstermiştir, avrupalı olan HPV16-E ve avrupalı olmayan HPV16-NE.

 

5. E6 ve E7 Proteinleri

E6 ve E7, yüksek riskli HPV lerin 2 primer onkoproteinleridir (kanser döünüşümünde etkin protein). E harfi bu proteinlerin HPV nin yaşam döngüsünde ‘’e’’rken (early) yer aldığını, L harfli olan onkogenlerde ise geç dönemde (‘’L’’ate) yer aldığını sembolize eder.  HPV genomu (genetik yapısı) 7 adet erken (E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7) ve 2 adet de geç (L1,L2) ORF (open reading frame-genomun okunan kısmı) içerir.

Ayrıca bir de kodlanmayan uzun kontrol bölgesi içermektedir (LCR-long control region).

Konak hücre infekte olduktan sonra ,viral erken protomer aktive olur ve polisistronik primer RNA içeren 6 erken ORF kopyalanmaya başlar. Bu polisistronik RNA daha sonra birçok mRNA oluşturmak için aktif RNA parçalarına bölünürler.

Bu RNA parçalarından biri olan E6*I, E7 proteinin üretilmesini sağlamaktadır. Bu erken proteinlerden E2 ise bu döngünün ayarlanmasını sağlmaktadır, yüksek E2 seviyeleri kopyalamayı baskılamaktadır.

HPV genomu konak hücrenin genomuna girerken E2 yi kodlayan kısmı parçalayarak girer bu da E6 ve E7 üzerinde ki engelleyici baskıyı kaldırır. Viral genomun konak hücrede E6 ve E7 proteinini arttırması malinite riskini arttıran kontrolsuz hücre çoğalmasını tetikler.

E6 ve E7 proteini seviyesi rahim ağzında oluşacak olan lezyonun/hastalığın ağırlığını ve ciddiyetini belirlemektedir.

 

E6 ve E7 nin kanserde gelişimindeki rolleri

E6 ve E7 proteinleri hücrede iki tumor baskılıyıcı geni baskılamaktadır. Bunlarda p53 ü E6 baskılar ve pRb yi E7 baskılar. E6 ve E7 proteinleri konak keratinosit hücrelerinin hücre döngüsünde, viral genomu tekrar tekrar üretebileceği uygun bir durumda kalmasını sağlamaktadır. E6, konak hücrede bulunan ubiquitin ligaz aktivitesine sahip olan E6 ilişikli protein ile birlikte, proteosomal ayrışmaya neden olan p53 baskılanmasını tetiklemektedir.

E7 ise , kopyalamayı kontrol eden E2F ile pRb ye bağlanma için yarışa girerek, hücre siklüsünün ilerlemesi sağlamaktadır. Bütün HPv tipleri geçici olarak hücrelerin çoğalmasını arttırmaktadır ancak laboratuvar koşullarında bir tek HPV Tip 16 ve Tip18 hücreleri ölümsüzleştirerek bu durumu oluşturmaktadır.

Ayrıca HPV tip 16 ve Tip 18 in sıçan hücrelerinde tek başlarını hücrelerin ölümsüzleşmesin, sağlayamadıkları bunu ancak ‘’ras’’ onkogeni ile yaptıkları gösterilmiştir.

Konak epitelinin üst katmanlarında ise L1 ve L2 genleri çoğalan virüs genetik materyalinin kapsid denilen paketlenmelerini sağlamaktadır.  Virüs genomunun kapsidasyonu (paketlenmesi) olduğunda , kapsid redoks bağımlı olgunlaşma sürecine girer ve bunun sonunda virüs, epitelin katmanları arasına yayılır.

Bu olgunlaşma evresi virion denilen bu virüs paketçiklerinin stabilizasyonunu sağlar enfektivite güçlerini arttırır. Ölü epitel hücreleri döküldükçe bu virüs materyalleri hayat döngüsüne devam eder.

 

6. HPV’nin “Erken Protein”lerine ait Araştırmalar

HPV ciltte keratinositlerde (Yani epitel dokusunda bolca bulunan ve keratin sentezleyen epitel hücrelerinde) lezyon yapan DNA virüsleridir.

HPV nin 2 temel kategorisi bulunmaktadır; yüksek riskli HPV ve Düşük riskli HPV.

Yüksek riskli HPV ler kanser hücrelerinde rastlananlardır ve bunlar Tip 16, 18,31,33,35,39,45,51,55,58 ve 59 dur.

Cilt lezyonu yapan HPV ler düşük riskli HPV lerdir.  Genital siğillerin %90-97 sinden  sorumlu tutulan HPVler tip 6 ve 11 dir. HPV virüslerin yol açtığı enfeksiyonlar özellikle papilloma virüs ailesinin onkogen proteinleri olan E1,E2,E6 ve E7, kansere neden oldukları düşünüldüğü için yoğun olarak araştırılmıştır.

Yapılan çalışmalarda rahim ağzı kanserli vakalarda özellikle HPV tip 16 ve Tip18 in pozitif olduğu ve bu yüksek riskli HPV enfeksiyonlarında E6 ve E7 nin E2 ye göre daha aktif olduğu saptanmıştır.

E6 ve E7 onkogenlerinin keratinositlerde hücre döngüsünü bozduğu artık net olarak bilinmektdir.  E6, p53 e bağlanarak hücre ölümünü engeller ve viral DNA nın kopyalanmasını arttırır. P53 hücrelerde bulunan bir onarım mekanizmasıdır. Hasarlı hücrelerin çoğalmasını durdurarak veya apoptozis denen kontrollü ölümünü sağlayarak, anormal hücrelerin artmasını engeller.

E2 de Bax isimli p53 genini düzenleyen en üzerinden apoptozisi veya hücre döngüsünün durdurulmasını sağlar.

Paylaş